透明質酸鈉的基本特性及其在眼科的應用

時間：2024-09-12 01:13:52 臨床醫學畢業論文

透明質酸鈉的基本特性及其在眼科的應用

　　【關鍵詞】 透明質酸鈉基本特性眼科

透明質酸鈉的基本特性及其在眼科的應用

透明質酸(hyaluronan，HA)為酸性大分子一線性黏多糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖的雙糖單位反復交替連接而成。其鹽透明質酸鈉(sodium hyaluronate，SH)首先在眼玻璃體中發現。SH廣泛分布于動物和人體組織和細胞外基質中，在眼玻璃體、房水、滑液、皮膚及臍帶中含量較高。SH具有高度黏彈性，獨特的流變學特性和假可塑性，且無細胞毒性, 具有良好的生物相容性[1]。

　　1 透明質酸鈉對細胞的作用

　　1.1 參與細胞基質的構成

　　SH是構成細胞外基質、細胞間質和細胞周基質的主要成分。對于維持細胞和組織的結構完整，為細胞提供良好內環境有著重要的作用，從而影響著細胞的生理功能。

　　1.2 抗氧化作用

　　粘多糖物質大多具有抗脂質過氧化的作用。SH可使紫外線輻射誘導的脂質過氧化反應的二級產物如丙二醛(MDA)等明顯減少。Campo等[2]的實驗顯示SH可以阻止細胞死亡,減少DNA斷裂和蛋白質的氧化,降低羥自由基的產生,阻止脂質的過氧化,提高抗氧化防御能力,因此SH被證明具有抗氧化活性。SH的應用還可以阻止體內抗氧化劑的排除,減少細胞的損傷,證明SH具有抗氧化作用[3]。

　　1.3 對細胞的保護作用

　　細胞周基質可使細胞免受具細胞溶解毒性細胞的攻擊[4]，該作用經許多研究得到證實。細胞周基質還可保護細胞免受病毒等刺激因子的侵害。HA是構成細胞周基質的主要成分，對維持細胞及組織的結構完整，為細胞提供良好內環境有著重要的作用。一定黏彈性的SH，在細胞周形成屏蔽，阻止刺激因子與細胞的接觸。

　　1.4 促進愈合的作用

　　SH廣泛存在于動物組織間質中，具有上皮下基底膜樣作用，使上皮細胞得以順利移行，促進傷口的愈合。在創傷開始愈合時，血小板或周圍細胞可產生一種活化因子，促進凝塊中的一種或多種血細胞合成SH，與血纖維蛋白結合，填充至由血纖維蛋白構成的網狀結構內，使原有的血纖維蛋白網狀結構變形、膨脹，產生許多空隙，利于細胞向基質內浸潤和移動。在創傷愈合的不同階段，SH和血纖維蛋白一起發揮構造和調整功能，對創傷愈合具有重要作用[5]。實驗[6]發現，SH對成纖維細胞的增殖有抑制作用，可使細胞周期中G1期比例增加,可以有效減少瘢痕的形成。

　　2 透明質酸鈉在眼科的應用

　　2.1 在滴眼液中的應用

　　2.1.1 提高藥物的生物利用度

　　SH可作為眼用制劑的媒介，通過其物理增黏、膜親和以及與藥物的結合等作用，顯著提高藥物的生物利用度，并減輕藥物對眼的刺激，使眼部感覺濕潤舒適，促進眼部創傷愈合。Herrero等[7]研究了水溶液中加入不同生物黏附性聚合物對2%托吡卡胺藥效的影響。結果表明,SH的擴瞳藥——時曲線下面積更高,最大瞳孔直徑比羧甲基纖維素鈉等都高,擴瞳效果可持續時間更長,因此可見,SH可使藥物可以長時間存留于眼表,有利于眼組織對藥物長久有效地吸收。

　　2.1.2 降低滴眼劑中防腐劑的不良反應

　　防腐劑在滴眼劑中的使用十分廣泛,幾乎所有的多劑量包裝滴眼劑都加有防腐劑。防腐劑在低濃度時導致細胞凋亡,高濃度時導致細胞壞死。防腐劑誘導細胞凋亡的根本機制是活性氧( reactive oxygen species, ROS)的過量生成引起的氧化應激和線粒體的損傷。Debbasch等[8]報道，SH對眼表面具有較強的保護和抗氧化作用,可以有效降低防腐劑引起的不良反應。Lym等[9]驗證了SH可以對抗多形核白細胞釋放的ROS的有害作用,且對牛角膜上皮細胞具有保護作用,可使其免受多形核白細胞的傷害。

　　2.2 在眼科手術中的應用

　　2.2.1 在青光眼手術中的應用

　　透明質酸鈉應用于小梁切除術,能夠有效降低眼壓,可防止術后濾過道瘢痕形成,維持功能性濾過泡,使術后早期和遠期正常眼壓控制率增高,并且明顯降低了術后淺前房等并發癥的發生率,從而避免淺前房造成的嚴重后果,提高了青光眼濾過手術的安全性,同時也提高了手術成功率。孫思勤等[10]應用深層鞏膜切除聯合含SH的Healon GV注入治療開角型青光眼,顯示此種術式能有效降低開角型青光眼患者的眼內壓,并發癥少,視力恢復快。

　　2.2.2 在白內障手術中的應用

　　透明質酸鈉注入眼內維持一定空間,作為有彈性的緩沖物,它可以降低術中由于器械及人工晶狀體對眼內組織的損傷。Cavallini等[11]比較了含SH的 Healon 5和不含SH的Healon在超聲乳化術中的臨床作用，結果在視覺敏銳度、眼內壓和內皮損傷方面兩組沒有差別，但Healon 5能夠更好的維持前房,避免器械、晶狀體等硬性物質對角膜的損傷,減少角膜內皮細胞的損失率,保障視力。

　　2.2.3 在角膜激光手術中的應用

　　近年來開展的激光上皮下角膜磨鑲術(Laser subepithelial keratomileusis，LASEK)可以明顯減少屈光性角膜切削術(Photoref ractive Keratectomy，PRK)后疼痛和角膜混濁,同時可以避免激光原位角膜磨鑲術(Laser in Situ Keratomileusis，LASIK)由于制作角膜瓣而產生的術中和術后并發癥,但術后眼部刺激癥狀LASEK仍然比LASIK重, 其原因主要是LASEK中應用酒精松解角膜上皮的同時造成了細胞毒性損傷, 導致角膜上皮愈合延遲。激光上皮下角膜磨鑲術后早期使用0.1%SH可促進LASEK后角膜上皮細胞愈合,明顯減輕術后疼痛癥狀[12]。

　　2.2.4 在眼外傷中的應用

　　在角膜穿孔傷縫合術中,傷口處虹膜的處理、角膜裂口的水密縫合以及前房形成是3個關鍵的步驟。李新等[13]在眼球穿通傷術中應用SH，將SH涂布于角膜內皮,使其免受損傷,維持角膜的透明度,同時,防止玻璃體脫出和小量的前房出血,并能維持瞳孔一定的大小和形狀。SH對角鞏膜切口愈合還具有明顯的促進作用和預防術后粘連的作用,可有效防止術后虹膜前粘連,避免形成粘連性角膜白斑,這不僅能大大的提高手術的效率,還可以減少術后角膜散光的發生,使患者的視力恢復到最佳程度。

　　2.3 治療干眼癥

　　干眼癥是由于眼局部或全身多種原因導致的眼部腺細胞功能障礙的一組疾病。SH在眼內停留時間較長，在眨眼的間隔，SH像淚液中的黏性特蛋白一樣賦予淚液較高的黏度，而在眨眼的瞬間，SH溶液又具有好的流動性。此外SH還具有顯著的親水能力及潤滑作用，SH的大分子網狀的特殊結構可以吸收較多水分,這些水分子由SH溶液中釋放出來為上皮細胞提供了一種濕潤的介質,從而更好的保護眼表,對干眼癥具有明顯的緩解作用。研究[14]表明SH能與角膜表面和淚膜發生作用,對淚膜起穩定作用,從而可對眼部產生濕潤、潤滑和較強的保護作用,消除眼部的不適癥狀。

　　2.4 治療角膜燒傷

　　堿性物質燒傷后與眼組織發生皂化反應，能溶解、軟化組織蛋白，使堿性物質很快向周圍及深部組織繼續滲透擴散，造成嚴重損傷，治療較棘手且預后差。透明質酸是構成結締組織的主要成分，作為大分子糖胺聚糖分布于各組織細胞間質內，發揮細胞粘合、滲透壓調節等生理功能，并通過上皮下基底膜樣作用，使上皮細胞得以順利移行，促進角膜上皮細胞的增生,促進角膜傷口的愈合。SH具有顯著的親水能力及潤滑作用，能明顯緩解傷后瞼球摩擦，有助于去除組織碎片，將組織隔離以預防瞼球粘連的發生[15]。Chung等[16]對SH滴眼治療角膜堿損傷模型進行了研究，生理鹽水為對照。結果表明，SH滴眼液對角膜堿燒傷具有促進愈合作用。組織學檢查表明，SH組創面多型核白細胞明顯減少，角膜細胞明顯增多，提示SH可抑制多型核白細胞的浸潤，促進角膜細胞的再生。

　　2.5 在眼庫技術中的應用

　　SH溶液具有粘彈性,聚集在細胞表面形成保護膜,可減少氧自由基對細胞的損害,通過與角膜內皮細胞的SH膜受體CD44結合,加厚了組織表面的保護膜,維持穩定的內環境, 促進角膜內皮細胞有絲分裂，減少內皮細胞的喪失，調節內皮細胞的移行,增殖和分化,以及通過膠滲作用可維持角膜相對透明,減輕角膜水腫等。楊娟等[17]利用SH的獨特性質,把1%SH直接注入前房行濕房短期保存,結果在保存96h時角膜的透明度仍高,其保存效果明顯好于單純的濕房保存。將外源性的SH加入到改良中期保存液(MMK)中，結果顯示保存角膜效果佳,透明度好,角膜內皮細胞活性高, SH對角膜內皮細胞有明顯的保護和穩定作用,可以延長保存時間,提高保存質量。另外,SH也可能與保存液中其他成分的協同或聯合作用,使保存液的綜合效應得以提高。

　　3 展望

　　SH的基礎研究表明其在體內的生理功能已不局限于大分子網狀結構及黏彈性等物理功能。SH的其他理化及生物學特性有待于在未來的眼科臨床得到更廣泛的應用。SH在眼用溶液中起到藥物傳遞媒介的作用，其作用機制尚需進一步深入研究。隨著基礎研究的進一步深入, 相信會有更多的SH制劑在眼科得到廣泛應用。此外，SH不但可以廣泛應用于眼科手術以及干眼癥，眼化學燒傷等疾病的治療，而且作為保護劑在角膜保存中有著重要的研究價值和應用前景。

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