兒童保肝藥的臨床應用及探討論文

時間：2024-10-21 08:23:02 臨床醫學畢業論文

兒童保肝藥的臨床應用及探討論文

　　保肝藥，通常指具有肝臟保護功能，或促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能、提高機體免疫力等功效的藥物。目前在我國的保肝藥物種類繁多，按照其作用機制分為以下幾大類：(1)解毒類保肝藥物：此類藥物可為肝臟提供巰基或葡萄糖醛酸，增強肝臟的氧化、還原、水解、合成等化學反應，或者絡合重金屬，通過尿液或膽汁排出體外，從而減輕有害因素對肝臟的持續損害。代表藥物有葡萄糖醛酸內酯、谷胱甘肽、硫普羅寧等。(2)促肝細胞再生藥物：此類保肝藥物能加速修復肝細胞，刺激新生肝細胞的DNA合成，使受損的肝功能和酶活力恢復正常，從而促進肝細胞再生。代表藥物有促肝細胞生長素和多烯磷脂酰膽堿等。(3)促進能量代謝類藥物：包括各種水溶性維生素、輔酶類和門冬氨酸鉀鎂等。此類藥物能促進肝細胞能量代謝，保持代謝所需各種酶的正常活性。(4)利膽類保肝藥物：可增加膽汁的分泌，緩解膽汁淤滯。代表藥物包括熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸(S-Adenosylmethionine，SAMe)等。(5)中草藥及其提取物：以中醫基礎理論為指導，具有抗病毒、降黃、降酶、抗肝纖維化、改善肝功能、調節免疫功能、改善臨床癥狀等作用，代表藥物包括水飛薊素、聯苯雙酯、甘草甜素等。

兒童保肝藥的臨床應用及探討論文

　　通過Pubmed 數據庫籠統地以“hepatoprotec?tive drug”或“liver protection drug”作為關鍵詞進行文獻檢索，發現相關研究較少，大部分英文的研究由中國的醫療機構發表。然而，使用“保肝藥”或“保肝”在CNKI、維普等中文數據庫檢索，可檢索到大量的實驗室和臨床相關研究，保肝藥在臨床各個科室被廣泛使用，尤其是肝病及結核病等領域。

　　在兒科的臨床實踐中，保肝藥物的使用仍較為廣泛，例如在嬰兒肝炎綜合征、藥物性肝損(如抗結核藥物所致肝損傷)、病毒性肝炎及各種不明原因肝功能異常等疾病的治療中使用保肝藥“退黃”、“降酶”。本文以2種國內外研究較為深入的保肝藥為例，結合其有效性和安全性相關的實驗室及臨床研究證據，提出我們對保肝藥物使用的一些反思和建議。

　　1 SAMe

　　SAMe是合成谷胱甘肽的前體物，在核酸、磷脂、組蛋白等的甲基化中作為甲基的主要供體，參與多種重要的細胞反應。早期研究發現，在慢性肝病患者體內SAMe水平顯著降低，其確切的發生機制仍不明確。體內SAMe降低導致機體在氧化應激及嚴重肝臟損傷時肝細胞的防御能力下降。此外，在肝損傷中，SAMe可調節體內促炎和抗炎細胞因子的平衡。研究顯示，SAMe可減弱促炎細胞因子TNF-α介導的肝損傷，同時，其可通過升高谷胱甘肽減少TNF-α誘導的肝壞死。

　　研究者使用脂多糖刺激小鼠的單核細胞株RAW264.7，發現SAMe及其代謝產物在體內和體外均可減少TNF-α 的產生，并可誘導抗炎因子IL-10的產生。體外實驗顯示，SAMe可抑制膽汁酸誘導的肝細胞凋亡，但卻會促進肝腫瘤細胞的凋亡，產生這兩種不同的效應的機制尚不完全清楚。目前，在中國、美國等國家，SAMe較為廣泛地應用于慢性肝臟疾病的治療中。

　　1 . 1 SAMe 和肝內膽汁淤積(intra-hepatic cho?lestasis，IHC) SAMe被應用于各種慢性肝臟疾病的治療中，其中，IHC似乎是其最大的“適應證”。許多疾病情況下，膽汁流受損，導致毒性膽汁酸鹽在肝內及血液中積聚，形成膽汁淤積。慢性膽汁淤積可導致肝細胞的氧化應激、損傷以及膽管增生，最終引起肝纖維化。研究顯示，SAMe的缺乏將影響膽鹽外運泵(bile salt export pump，BSEP)的活性，引起IHC的形成。此外，膽汁淤積引起的肝細胞損傷通常與谷胱甘肽的缺乏相關，而補充SAMe可幫助糾正谷胱甘肽缺乏。

　　動物實驗顯示，預先給予SAMe，再進行膽管結扎的小鼠，與直接進行膽管結扎的小鼠相比，體內發生的氧化應激反應更弱，氧化谷胱甘肽與總谷胱甘肽的比值更小。但該研究及另外1項相似的研究并未檢測出膽汁淤積相關生化指標，包括丙氨酸轉移酶、堿性磷酸酶和總膽紅素的差異，也未發現肝細胞壞死或纖維化面積在兩組中的差異。

　　有2項大型的臨床研究納入了不同病因引起的肝內膽汁淤積癥患者。其中1項多中心、雙盲、安慰劑對照的研究納入了220例肝內膽汁淤積癥患者，試驗組給予口服SAMe1600 mg/d，與對照組比較，其膽汁淤積相關的生化指標顯著下降，疲倦和瘙癢的癥狀明顯改善。隨后另外1項研究中，640例肝內膽汁淤積癥患者被非隨機分配到兩個不同劑量組(500 mg/d，肌注和800 mg/d，靜滴)，受試者多為病毒性肝炎患者，60%存在肝硬化。該研究同樣通過疲倦和瘙癢癥狀的改善及實驗室指標的好轉來判斷SAMe的有效性。研究發現，兩組給藥方案的有效性差異無統計學意義，總計超過2/3的受試者報告有效。雖然這2 項研究都支持SAMe用于治療IHC，但2項研究都存在方法學缺陷，例如納入標準不明確，同時，第2項研究為非隨機研究，且無安慰劑或標準藥物的對照組。此外，還有數個小型的臨床研究以癥狀的嚴重程度作為終點指標評估SAMe的有效性。1項Meta分析納入了4個隨機、安慰劑對照研究，其結果顯示在IHC的治療中，SAMe優于安慰劑，能顯著減輕瘙癢和降低血清膽紅素水平。但是，各研究間具有較為明顯的異質性。由于缺乏大樣本、高質量的隨機對照研究，同時，缺乏將SAMe與傳統藥物如熊去氧膽酸比較的研究，關于SAMe治療IHC的有效性及其與傳統藥物相比是否具有優勢，目前似

　　乎尚無確定性結論。

　　1 . 2 SAMe與病毒性肝炎引起膽汁淤積的病因眾多，上述研究中也納入了病毒性肝炎的患者，也就是說，SAMe對由病毒性肝炎引起的膽汁淤積可能有效。這方面的研究較為缺乏，國內學者比較了SAMe與傳統中成藥茵陳素在治療慢性病毒性肝炎并發肝細胞性黃疸中的療效。其研究顯示，SAMe能更加顯著降低患者的膽紅素、轉氨酶及堿性磷酸酶水平。但該研究方法學存在一定缺陷，例如未說明隨機方案的具體設計，未采用盲法，且對照組使用的中成藥，其有效性尚不確定。另外，該研究主要是對一系列生化指標的評估，而對臨床癥狀的評估較少。

　　近幾年的一些研究顯示，SAMe在慢性丙型肝炎的治療中可能是一種有效的輔助藥物，盡管其沒有直接抗病毒的效應，但將其作為輔助治療，可增加早期的病毒學應答，可改善病毒動力學，增加早期和持續病毒清除率。研究者認為，SAMe或許將成為有效的輔助藥物應用于丙型肝炎的治療中，但這需要大樣本的隨機對照研究加以證實。

　　2 水飛薊素

　　使用天然植物成分作為疾病的輔助治療，并非中國特色。中藥“保肝”在許多國家盛行。研究資料顯示，在美國和歐洲，大約65%慢性肝病患者使用中草藥制劑;在德國，水飛薊素的年消費總額達到18億美元。在眾多的保肝中草藥中，研究得最為深入的當屬水飛薊素。水飛薊素從菊科藥用植物水飛薊中提取，主要成分有水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等黃酮類物質，其作為保肝藥已經應用于臨床幾個世紀。

　　體外研究和動物實驗探索了水飛薊素的“保肝”機制。黃酮類物質可作為抗氧化劑，減少自由基的產生，增加超氧化物歧化酶活性，增加組織中谷胱甘肽水平，抑制脂質過氧化。同時，可以刺激肝細胞再生，通過穩定細胞膜阻止肝毒性物質進入肝細胞，并能增加肝細胞蛋白的合成。研究顯示，黃酮類藥物可抑制白三烯的產生，這可能是水飛薊素具有一定抗炎和抗纖維化作用的機制之一。2007年的1項研究顯示，水飛薊素在體外具有抗肝腫瘤細胞的特征;2010年的1項研究顯示，水飛薊素中的多種有效成分均為HCV-RNA依賴的RNA 聚合酶抑制劑，暗示其可能具有抗丙型肝炎病毒的潛能。

　　水飛薊素廣泛應用于肝臟疾病的治療中，如酒精性肝病、病毒性肝炎等。人體環境畢竟與體外和動物體內環境不同，藥物的有效性最終需要通過臨床研究加以證實。2005年，研究者系統評價了水飛薊素對慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治療效果。結果顯示，水飛薊素或許能夠降低慢性病毒性肝炎患者的轉氨酶水平，但似乎并不能減少病毒載量或影響肝臟的組織學程度。另外1項Cochrane的系統評價納入了13項隨機研究，總計納入915例酒精性肝病和(或)乙型或丙型肝炎患者。對相關研究的方法學評價顯示，相關研究的方法學質量不高：只有23%的研究報道了足夠的分配隱藏，只有46%的研究被認為實施了雙盲。Meta分析顯示，水飛薊素和安慰劑或者空白對照相比，在死亡率(RR 0.78，95%CI 0.53～1.15)、肝臟疾病的并發癥(RR 0.95，95%CI 0.83～1.09)以及肝臟組織學方面并無優勢。對13項研究的Meta分析顯示，使用水飛薊素，肝臟相關的死亡率顯著降低(RR 0.50，95%CI 0.29～0.88)，但對幾個高質量研究進行的亞組分析顯示并無此效應(RR0.57，95%CI 0.28～1.19)。此外，Meta 分析顯示，使用水飛薊素，藥物相關不良反應的發生率并沒有明顯增加(RR 0.83，95%CI 0.46～1.50)。研究者認為，目前仍缺乏高質量的隨機對照研究支持水飛薊素在上述疾病中的使用。之后更新的系統評價，結論并未改變。

　　研究者在接受化療的急性淋巴細胞白血病(ALL)兒童中開展了1項雙盲的隨機對照試驗，該研究納入了50例ALL患兒，試驗組在化療同時接受口服水飛薊素“保肝”治療，對照組給予安慰劑。在化療的第28天，試驗組和對照組的生化指標丙氨酸轉移酶、天門冬氨酸轉移酶、膽紅素無顯著差異，但在治療第56天，試驗組的丙氨酸轉移酶顯著低于對照組，而天門冬氨酸轉移酶和膽紅素并無顯著差異。研究者指出：水飛薊素似乎可減輕化療藥物相關的肝毒性。

　　中國2010版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，目前并沒有明確什么情況需要給予保肝藥物，對于丙氨酸轉移酶顯著升高或肝組織學提示明顯炎癥者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用某些保肝藥物，例如甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑等。指南強調，保肝治療只是輔助治療，不能代替抗病毒治療，不建議同時使用3種以上的保肝藥物，以免加重肝臟負擔。不同的是，在歐洲肝病學學會(EASL)及美國肝病研究學會(AASLD)以及其他國外眾多機構頒布的指南中，均未提及保肝治療。值得注意的是，目前國際上仍無有效的抗肝纖維化的藥物，也沒有被廣泛接受的，可限制肝細胞損傷的藥物。

　　保肝藥物的有效性和安全性仍需大樣本、設計精良的隨機對照研究加以證實，特別是對兒童，相關的研究甚是缺乏。由于兒童肝病的病因學與成人不同，同時兒童藥物代謝動力學以及藥物相關不良反應與成人有較大差異，我們也呼吁有更多的高質量隨機對照研究在兒童中開展。此外，在國內，保肝藥物安全性還未引起足夠重視。“小柴胡湯”在日本曾盛行一時，被作為肝病用藥收入該國藥典，后來發現其可導致致死性的間質性肺炎。由于我國目前仍無完善的保肝藥物使用規范，臨床使用時需特別警惕一些保肝藥物潛在的副反應，權衡風險效益比后選擇應用。

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