淺談藥理效應法測定黃芩苷及清熱合劑的藥動學參數
摘要:目的 藥理效應法測定黃芩苷及清熱合劑的藥動學參數。方法 采用小鼠熱板致痛模型，以鎮痛效應為指標，測定黃芩苷及清熱合劑的藥物動力學參數。結果 黃芩苷及清熱合劑口服給藥后體存藥量的表觀動力學過程符合一室開放模型，主要藥物動力學參數黃芩苷為：Ke=0.131 h-1，Ka=0.428 h-1,t1/2=5.299 h,Tmax=4.000 h,Cmax=509.900 mg・kg-1,AUC=65.196 mg・h・kg-1,CL/F=5802(mg・kg-1)/[h・(mg・kg-1)-1];清熱合劑為：Ke=0.103 h-1，Ka=0.505 h-1，t1/2=6.725 h，Tmax=6.000 h，Cmax=7.000 mg・kg-1，AUC=39 075.500 mg・h・kg-1，CL/F=0.158(mg・kg-1)/[h・(mg・kg-1)-1]。結論 清熱合劑及黃芩苷體存量的表觀動力學過程均符合一室開放模型，中藥復方清熱合劑的達峰時間明顯慢于單方黃芩苷。
關鍵詞:黃芩苷;清熱合劑;藥物動力學;藥理效應法
Abstract: Objective To determine pharmacokinetics parameters of baicalin and QRHJ with pharmacodynamics effect. Methods Pain model induced with hot plate in mice was used,and lapping hindfoot time was taken as index to estimate main pharmacokinetics parameters of Baicalin and QRHJ.Results After baicalin and QRHJ po. in mice,apparent dynamics fit onecompartment open model,the main pharmacokinetics parameters of baicalin were: Ke=0.131 h-1, Ka=0.428 h-1,t1/2=5.299 h, Tmax=4.000h,Cmax=509900 mg・kg-1,AUC=65.196 mg・h・kg-1,CL/F=5.802 (mg・kg-1)/[h・(mg・kg-1)-1]; and QRHJ were: Ke=0103 h-1，Ka=0.505 h-1，t1/2=6.725 h，Tmax=6.000h，Cmax=7.000 mg・kg-1，AUC=39 075.500 mg・h・kg1，CL/F=0.158 (mg・kg-1)/[h・(mg・kg-1)-1].Conclusion Apparent dynamics of baicalin and QRHJ both fit onecompartment open model,Tmax of QRHJ was much longer than Tmax of baicalin.
Key words:baicalin; QRHJ; pharmacokinetics;pharmacodynamics effect method
目前，藥理效應法已經越來越廣泛地用于中草藥及其復方，特別是用于有效成分不明的中草藥及其復方的藥代動力學研究中[1]。清熱合劑由黃芩、大青葉、葛根、貫眾、茵陳五味中藥組成，臨床應用于解熱、鎮痛。因其所含有效成分復雜，目前尚無可靠的定量方法。依照傳統中醫藥理論清熱合劑中所含的若干單一的有效成分(如黃芩苷、葛根素)并不能代表的清熱合劑的整體作用規律。為了更好地指導臨床用藥，我們從中醫整體觀念出發，建立小鼠熱板實驗模型，以小鼠舔后足的時間作為鎮痛效應指標，用藥理效應法分別測定清熱合劑及黃芩苷的藥動學參數，比較其作用差異，反應藥物作用部位的藥效變化規律。
1 材 料
1.1 藥品與試劑
清熱合劑：1.35 g・mL-1，中國醫科大學附屬第二醫院藥劑科生產，批號：20041207;黃芩，沈陽市中藥材采購供應站提供。
1.2 儀器
HH―S電熱恒溫水浴鍋(江蘇紅旗醫療器械廠);As10200B型超聲清洗器(天津奧特賽恩斯儀器有限公司)。
1.3 動物
昆明種小鼠，♀性，體質量18~22 g，由沈陽藥科大學動物中心提供，合格證號：遼實動質字SCXK[遼]2003―008號。
1.4 統計學處理
數據以(±s)表示，使用DASver1.0作藥代動力學數據擬合分析。
2 方法與結果 1 黃芩苷的提取
黃芩干燥根，粉碎，過80目篩。準確稱取黃芩細粉(80目)100 g，加乙醇水(體積比60∶40)1 000 mL，用20 kHz超聲處理2次，每次30 min，雙層紗布過濾，留取上清液，旋轉蒸發儀回收盡乙醇及部分水，定容至100 mL，黃芩苷含量為5.08%[2]。
2.2 量效關系的確定
取18～22 g的雌性小白鼠，依照文獻方法[3]，將小鼠放在(55±0.5) ℃的金屬板上，以其出現舔后足的時間作為其痛值。選擇痛值大于5 s，而小于30 s的小鼠90只作為疼痛反應合格鼠，取其2次的平均值作為給藥前的正常值。然后隨機將小鼠分為9組，每組10只，前4組分別按照300、600、900、 1 200 mg・kg-1的劑量口服灌胃黃芩苷，于給藥后的0.33、0.67、1、2、3、4、5、6、7、9、12、24 h測定各個小鼠的痛值;后5組分別按照1.7、3.4、6.8、13.5、27.0 g・kg-1的劑量口服灌胃清熱合劑，于給藥后的0.33、0.67、1、2、3、35、4、5、5.5、6、7、9、12、24 h測定各個小鼠的痛值。首先選取各劑量組的痛峰值，計算出痛凈升率，痛凈升率=(用藥后痛值-初始痛值)/初始痛值×100%。然后用各組對數劑量值及痛凈升率回歸得對數劑量-鎮痛效應標準曲線方程，確定量效關系。
藥理效應法測定黃芩苷及清熱合劑的藥動學參數黃芩苷的量效曲線方程為：y=34.30x+5.14，R2=0.938;清熱合劑的量效曲線方程為：y=51.98x+22.15，R2=0.978。方程中x為對數劑量，y為痛凈升率。 3 時效關系得確定
分別選取相當于黃芩苷(600 mg・kg-1)及清熱合劑(6.8 g・kg-1)臨床劑量作時效關系組，由量效曲線方程折算出相應的體存量，結果見表1、2。然后以實驗中的時間對體存量即可得到時間-體存量關系，并可繪出藥量時程，見圖1、2。表1 不同時間黃芩苷600 mg・kg-1的鎮痛效應(略)表2 不同時間清熱合劑6.8 g・kg-1的鎮痛效應(略) 4 參數計算
將痛值測定時間與體存量數據經DAS ver1.0軟件處理，得到黃芩苷及清熱合劑的藥代動力學參數，見表3。表3 黃芩苷與清熱合劑藥代動力學參數(略)
3 討 論
目前關于傳統中藥的研究主要集中在藥理作用和有效成分的確定方面，本文以我院臨床應用的清熱合劑及黃芩苷為研究對象，并初步得到其藥動學數據。研究結果表明黃芩苷、清熱合劑的體內變化符合一室開放模型。黃芩苷、清熱合劑在小鼠的體內代謝均出現了雙峰現象，而且清熱合劑的達峰時間慢于黃芩苷。可能與清熱合劑的成分復雜，導致體內吸收速度變慢有關。而產生雙峰的原因可能是藥物在體內存在腸肝循環或其他循環過程(胃-腸循環、腸-腸循環)或者是存在多部分吸收所致。近年來，中藥藥代動力學的研究報道日益增多，但中藥藥代動力學的研究內容、思路和方法等，仍需要探索。
參考文獻:
[1]韓國柱. 中草藥藥代動力學[M]. 北京：中國醫藥科技出版社，1998:212-214.
[2]王佩琪，王成明，盧靜華. 正交試驗法優選超聲提取黃芩苷的研究[J]. 中醫藥學刊，2004，22(11)：2133.
[3]張慧靈，顧振綸，陳伯文. 腦必通膠囊劑的鎮痛作用[J]. 中成藥，2004，26(12)：1 059.
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