鹽酸決奈達隆片處方的優選及其溶出度評估
決奈達隆是一種治療房顫的新藥，下面是小編搜集整理的鹽酸決奈達隆片處方溶出度評估探究的論文范文，歡迎閱讀查看。
決奈達隆是賽諾菲–安萬特用了近20年時間研發成功的治療房顫的新藥，其化學結構與治療房顫的標準藥物胺碘酮相似，作用機制相同，均為鉀離子通道阻滯劑。決奈達隆不含碘，親脂性比胺碘酮弱，口服后磷脂不會沉積于肺部，所以心血管系統外不良反應要比胺碘酮少。決奈達隆對甲狀腺素受體幾乎沒有作用，未見明顯心臟的毒性，亦沒有尖端扭轉型室速發生，臨床耐受性良好，但其極難溶于水，生物利用度較低，因此解決其口服制劑的溶出度問題成為開發其新制劑的關鍵。本實驗采用正交試驗進行鹽酸決奈達隆片處方的優選，以期改善制劑溶出速率，提高其口服生物利用度。
1儀器與材料
Agilent1100高效液相色譜儀(美國安捷倫科技有限公司)，SartoriusBP211D電子天平(德國賽多利斯公司)，UV—2401紫外分光光度計(日本島津公司)，THP—4花籃式壓片機(上海天祥健臺制藥機械有限公司)，YD—20智能片劑硬度(天津大學無線電廠)。
乳糖(常州市朗生生物工程有限公司，批號20110211)，淀粉(曲阜市天利藥用輔料有限公司，批號101226)，泊洛沙姆188(南京威爾化工有限公司，批號20101201)，羥丙甲纖維素(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號100508)，交聯聚維酮(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號20101103)，硬脂酸鎂(湖南爾康制藥有限公司，批號20101101)，薄膜包衣粉(天津愛勒易醫藥材料有限公司，批號101101A1060)。
鹽酸決奈達隆(自制，批號101201)，鹽酸決奈達隆對照品(自制，批號101201-1，質量分數99.7%)，鹽酸決奈達隆片(商品名邁達龍，賽諾菲–安萬特公司，規格0.4g/片，批號58)。
2方法與結果
2.1鹽酸決奈達隆片的制備
將鹽酸決奈達隆過100目篩，輔料過80目篩備用。按處方量稱取主藥、輔料，將主藥與稀釋劑混合均勻，加黏合劑制軟材，20目篩制粒，60℃干燥至含水量約為2%～3%;整粒，加入硬脂酸鎂，與顆粒混勻，壓片，即得。
2.2溶出度的測定
2.2.1主藥溶解性的考察稱取鹽酸決奈達隆原料細粉，分別以水、0.1mol/L鹽酸溶液、醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)、磷酸鹽緩沖液(pH6.8)、磷酸鹽緩沖液(pH7.4)為溶劑，置于(25±2)℃恒溫水浴，每隔5min強力振搖30s，考察30min，計算鹽酸決奈達隆在上述溶劑中的溶解度，結果見表2。結果表明，鹽酸決奈達隆在醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)中的溶解度較大，故選擇醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)為處方篩選時的溶出介質。
2.2.2測定波長的選擇精密稱取鹽酸決奈隆對照品約16mg，用溶出介質溶解，制備16μg/mL對照品溶液。按處方比例稱取輔料適量(約相當于鹽酸決奈達隆16mg)，用溶出介質配制空白輔料溶液。
將上述樣品分別在200～400nm波長進行掃描，結果鹽酸決奈達隆在214、290nm波長處有最大吸收，空白輔料在290nm波長處無吸收，見圖1�？紤]到214nm為末端吸收，故選擇290nm作為檢測波長。
2.2.3線性關系考察精密稱取鹽酸決奈達隆對照品適量，用溶出介質溶解，并稀釋配制成含鹽酸決奈達隆33.6μg/mL對照品貯備液。精密量取一定量對照品儲備液，加溶出介質稀釋成10.08、13.44、16.80、20.16、23.52μg/mL對照品溶液。在290nm波長處測定吸光度(A)值。以A值對質量濃度進行線性回歸，得回歸方程A=0.0297C+0.005(r=0.9999)。結果表明鹽酸決奈達隆以醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)為溶劑，在10.08～23.52μg/mL線性關系良好。
2.2.4精密度試驗取16.80μg/mL鹽酸決奈達隆對照品溶液，連續測定6次，計算得A值的RSD值為0.4%。
2.2.5回收率試驗分別按標示量的50%、80%、100%精密稱取鹽酸決奈達隆對照品各3份，各加入相同處方量的輔料，置同一1000mL量瓶中，加醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取續濾液1mL，置25mL量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照紫外–可見分光光度法在290nm波長測定A值，計算回收率，結果平均回收率為98.9%，RSD值為0.6%。
2.2.6測定方法以醋酸–醋酸鈉緩沖溶液(pH4.5)1000mL為溶出介質，轉速為75r/min，照溶出度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄XC第二法)依法操作，經45min時，取溶液適量，濾過，取續濾液稀釋25倍，作為供試品溶液;另取鹽酸決奈達隆對照品適量，精密稱定，用溶出介質溶解并定量稀釋制成16μg/mL對照品溶液。照紫外–可見分光光度法在290nm波長處測定A值，計算溶出度。
2.3因素水平考察
參考賽諾菲–安萬特公司鹽酸決奈達隆的說明書，根據初步試驗結果，選用L9(34)正交試驗表，以直接影響鹽酸決奈達隆片溶出行為的主要指標填充劑乳糖–淀粉比例(A)、黏合劑聚維酮K30的乙醇體積分數(B)、增溶劑波洛沙姆188用量(C)、崩解劑交聯聚維酮用量(D)為因素，每個因素取3個水平。因素水平見表1。
2.4正交試驗設計
正交試驗安排和結果見表2、3。由表3可知，各因素對溶出速率影響大小順序為C>B>D>A，方差分析結果表明C因素影響差異顯著，A、B、D因素影響差異不顯著，因此最佳處方為C3B2D3A1。影響鹽酸決奈達隆片溶出度最主要的因素是泊洛沙姆188，用量為2%、3%無明顯差異，考慮到降低毒副作用，用量選為2%;其次為黏合劑種類，選用5%PVPK3040%乙醇溶液為黏合劑;再次為崩解劑用量，交聯聚維酮用量為3%、5%對溶出度無明顯影響，考慮顆粒的流動性(休止角θ≤30°)選用3%，填充劑的比例對溶出度無顯著影響，考慮到顆粒的流動性、片面的光潔度和成本選用填充劑比例2∶1。故確定本品的最佳處方組成為鹽酸決奈達隆426g，乳糖140g，淀粉70g，波洛沙姆13g，交聯聚維酮20g，硬脂酸鎂3.5g，共制成1000片。
2.5自制制劑與參比制劑在不同溶出介質中的溶出曲線比較
溶出介質體積為1000mL，照溶出度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄XC第二法)，比較自制制劑(批號110401)與參比制劑邁達龍(賽諾菲–安萬特公司，批號58)在水、0.1mol/L鹽酸溶液、醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)、磷酸鹽緩沖液(pH6.8)4種溶出介質中的溶出曲線。取樣時間分別為5、10、15、20、30、45min，轉速為75r/min，測定結果見圖2。可見自制制劑與參比制劑以醋酸–醋酸鈉緩沖液(pH4.5)和水作為介質溶出較好，以0.1mol/L鹽酸溶液和醋酸鹽緩沖液(pH6.8)作為介質溶出不到10%。
2.6自制制劑與參比制劑溶出曲線的評價
采用美國FDA有關口服固體藥物利用度和生物等效性研究指南中推薦使用的f2相似因子法評價自研制劑與參比制劑的溶出度差異。f2因子法是用來考察兩種制劑之間溶出度的差異，FDA規定，如兩種制劑溶出曲線間的f2值不小于50，則認為兩者相似。
Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時間點的平均累積溶出度，n為測試點數。若50
3討論
本實驗以制劑溶出度為指標，對處方制劑工藝進行優選。鹽酸決奈達隆的水溶性較差，為提高溶解度，先將原料過100篩，使粒度達到150μm;處方中使用增溶劑泊洛沙姆188，有助于提高藥物溶出度。通過對原料的溶解性的考察，選用溶解度最佳的溶劑進行溶出度方法學考察，并確定溶出介質，為處方篩選提供評價依據。
自制制劑和參比制劑在不同pH值的溶出介質中溶出曲線f2相似因子均大于50，自制制劑與參比制劑的體外溶出行為具有相似性，但自制制劑和參比制劑的體內生物利用度是否等效還需進一步考察。
參考文獻
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